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Des ‘codes-barres’ moléculaires pour un meilleur traçage des synucléinopathies


L'agrégation de la protéine alpha-synucléine est à l'origine de différentes maladies appelées synucléinopathies, dont la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. L'analyse des propriétés des souches d'agrégats provenant de différentes synucléinopathies a permis d'établir des bases moléculaires propres à ces différentes maladies. Ces travaux menés par des chercheurs de MIRCen (CEA-Jacob) en collaboration avec l'Université de Louvain et de l'Imperial College London, ont fait l'objet d'une publication dans la revue Acta Neuropathologica.

Publié le 30 avril 2020

Les synucléinopathies, dont la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy, ou encore l'atrophie multisystématisée, forment un groupe de pathologies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation anormale d'agrégats de la protéine alpha-synucléine.

Dans le cadre d'une collaboration internationale impliquant l'Université de Louvain et l'Imperial College London, les chercheurs du LMN (MIRCen/CEA-Jacob) viennent d'établir que des agrégats de cette protéine provenant de cerveaux de patients malades, et amplifiés in vitro, diffèrent à l'échelle moléculaire selon la maladie. Ils ont des 'codes-barres moléculaires' distincts qui les différencient.

Ces résultats ont été obtenus par caractérisation et comparaison des propriétés des souches d'agrégats d'alpha-synucléine présents dans des homogénats de cerveaux de patients atteints par différentes synucléinopathies qui ont été amplifiés in vitro par une technique de biochimie adaptée de la PMCA (Protein Misfolding Cyclic Amplification) à des souches produites dans des tubes à essais. 

Ont été également analysées les capacités de ces différentes souches à entraîner dans un modèle murin des caractéristiques propres à chaque maladie. Certains entraînent une progression de la pathologie rapide, d'autres une évolution lente, le tout accompagné de réponses inflammatoires distinctes. Ainsi, comme pour différents virus ou souches d'un virus, la progression de la pathologie et les régions du cerveau affectées dépendent des propriétés structurales des agrégats d'alpha-synucléine.

​Des agrégats de la protéine alpha-synucléine présents dans les cerveaux d'individus ayant développé la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée fibrillaires ont étés utilisés comme amorces et ont étés multipliés au laboratoire dans des tubes à essais. Cela a permis de montrer qu'ils sont distincts biochimiquement. Les agrégats caractéristiques de la maladie de Parkinson (MP), démence à corps de Lewy (DCL) et de l'atrophie multisystématisée (AMS) sont dissemblables comme présenté ici par leur observation au microscope électronique. Cela a permis par ailleurs d'en produire suffisamment pour analyser leurs propriétés pathogéniques dans un modèle murin des synucléinopathies. La barre noire à droite représente un dix-millionième de mètre (ou 100 nanomètres).

©  Luc Bousset


Ces recherches permettent d'établir des bases moléculaires robustes pour l'identification et une meilleure caractérisation physiopathologique de ces maladies. Les assemblages des agrégats d'alpha-synucléine en souches distinctes seraient directement corrélés au tableau clinique de la synucléinopathie d'intérêt.

Le développement de techniques détectant spécifiquement chaque souche d'agrégat en se basant sur cette signature moléculaire différentielle, permettrait de contribuer à un diagnostic plus précoce et précis des synucléinopathies. Ces travaux ouvrent ainsi la voie à de nouvelles possibilités dans l'identification des stratégies thérapeutiques ayant pour cible la maladie de Parkinson, la démence à corps de Levy ou l'atrophie multisystématisée.



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