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CEA de Fontenay-aux-Roses

Explorer le cerveau pour mieux le comprendre : focus sur les maladies neurodégénératives

Pour découvrir et comprendre les travaux, innovations et nouvelles stratégies thérapeutiques développés dans ces domaines, le CEA vous propose au travers de cette exposition virtuelle, des contenus enrichis d’infographies et d’illustrations ainsi que de vidéos explicatives qui vous aideront à mieux cerner les sujets traités.

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Explorer le cerveau pour mieux le soigner : focus sur les maladies neurodégénératives

cerveau

Dès sa création, le CEA s’intéresse aux sciences du vivant. François Morel, premier biologiste du CEA est recruté en 1948. La section biologie est créée en 1953.
Les recherches liées aux agents infectieux et à l’imagerie médicale du cerveau se développent dès les années 1990, ainsi que l’étude des mécanismes physiopathologiques des maladies neurodégénératives : Alzheimer, Parkinson, Huntington, etc. Cette exposition présente les travaux, les plateformes technologiques et les nouvelles stratégies thérapeutiques développés dans ces domaines par nos chercheurs, ingénieurs et techniciens.





Les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives sont des maladies chroniques invalidantes. Elles touchent plus d’un million de Français, ce qui constitue un enjeu fondamental de santé publique.

Le nombre de cas augmente en lien direct avec le vieillissement de la population.

Elles sont en général diagnostiquées tardivement.

Il peut s’écouler plusieurs années entre leur déclenchement et l’apparition de signes cliniques.

Ce sont des pathologies évolutives. Elles affectent le cerveau, la moelle épinière, voire tout le système nerveux.

Elles se caractérisent par des lésions consécutives à des mécanismes de dégénérescence encore inconnus.

Elles entraînent la mort des cellules nerveuses.

coupe-histo
Coupes histologiques représentant les neurofibrilles de Tau à différents stades de formation. A. Alzheimer. 1911
degenerescence
Dégénérescences neuro-fibrillaires et plaques amyloïdes.
Dessin : Alois Alzheimer, neuropathologiste et découvreur de la maladie qui porte son nom. 1911


Ces maladies se manifestent par :

  • Des troubles cognitifs aboutissant à la démence (affaiblissement des fonctions intellectuelles) : maladie d’Alzheimer, démence à corps de Lewy, démence Fronto-Temporale ;
  • Des problèmes moteurs : maladie de Parkinson, Sclérose Amyotrophique Latérale ;
  • Une association des deux types de troubles : maladie de Creutzfeldt-Jakob, maladie de Huntington.

Elles présentent des similitudes :

  • Une accumulation de protéines spécifiques, mal repliées et toxiques pour le tissu cérébral ;
  • • Une propagation dans le cerveau, de proche en proche, d’agrégats de protéines toxiques.

On estime actuellement que les maladies neurodégénératives se développent selon un mécanisme commun qui ressemble à celui des maladies « à prion » telle que la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

La maladie d'Alzheimer

Données clés

  • • Dans le monde : 35 millions de malades
  • • En France :
    • - 900 000 malades* ;
    • - 4e cause de mortalité ;
    • - 225 000 cas diagnostiqués par an** ;
    • - 1 malade sur 2 ignore qu’il est atteint.
  • Aucun traitement préventif ni curatif.
  • • Seuls 2 % des cas sont héréditaires*.
  • • Risque de développer la maladie dès 65 ans.


Les symptômes

  • Perte de la mémoire immédiate et à long terme (sauf pour la mémoire émotionnelle) ;
  • Problèmes d’orientation (temps, espace) ;
  • Troubles du langage : perte progressive de la communication et de la compréhension ;
  • Perte de la reconnaissance (agnosie) : incapacité d’identifier son environnement, ses proches, etc ;
  • Troubles de l’humeur, du comportement, du raisonnement.
symptomes

La signature pathologique

Deux types de lésions :

  • Les dégénérescences neuro-fibrillaires (a) sont des filaments constitués d’une forme anormale de la protéine Tau, dans les neurones ;
  • Les plaques amyloïdes (b) ou plaques séniles sont des agrégats formés par le peptide bêta (β)-amyloïde, que l’on trouve entre les neurones, au niveau des vaisseaux sanguins.
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Le diagnostic

Il repose sur :

  • Des tests neuropsychologiques pour un dépistage associé aux fonctions cognitives et perceptives ;
  • Des tests psychométriques pour évaluer les différents champs de la mémoire ;
  • Des imageries du cerveau par résonance nucléaire magnétique (IRM) pour observer une atrophie de l’hippocampe et du cortex ;
  • De la tomographie par émission de positons (TEP) pour étudier le métabolisme du glucose (une baisse est associée à une diminution du métabolisme neuronal) et les lésions cérébrales.

*Inserm ; **France Alzheimer

Pour en savoir +

EN VIDÉO... Cerveau : la maladie d’Alzheimer

INTERVIEW - Michel Bottlaender, médecin chercheur spécialiste des maladies neurologiques au CEA, explique que deux molécules anormales apparaissent dans le cerveau des malades et compare un cerveau sain à un cerveau atteint d'Alzheimer.

L’ESSENTIEL SUR…

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La maladie de Parkinson

Données clés

  • • Dans le monde : 6 millions de malades.
  • • En France :
    • - 200 000 malades ;
    • - 25 000 nouveaux cas diagnostiqués par an* ;
    • - 2ème maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer ;
    • - 5% des cas sont d’origine génétique ;
    • - 58 ans : âge moyen du diagnostic.
  • • Les symptômes moteurs sont atténués par compensation du déficit en dopamine ou par stimulation cérébrale profonde.


Les symptômes

Des symptômes moteurs :

  • Akinésie : lenteur dans la mise en œuvre des mouvements ;
  • Hypertonie : rigidité se traduisant par une tension des muscles ;
  • Tremblements : surtout au repos, ils affectent mains et pieds.

Des symptômes non moteurs :
  • • Constipation, perte d’odorat, troubles cognitifs et de l’équilibre, douleurs, problèmes de sommeil, dépression…
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Photo illustrant une des attitudes typiques de patients atteints de la maladie de Parkinson : marche corps fléchi en avant (Nouvelle Iconographie de la Salpêtrière, 1892, vol. 5.)

La signature pathologique

Les corps de Lewy constituent des lésions caractéristiques retrouvées chez les patients atteints par la maladie de Parkinson.

Ces lésions sont des amas insolubles constitués principalement de la protéine alpha (α)-synucléine.

Elles se trouvent dans la substance noire et dans le tronc cérébral.

parkinson

Le diagnostic

  • • Présence d’au moins deux des trois symptômes moteurs caractéristiques de la maladie ;
  • Asymétrie des symptômes : manifestation d’un seul côté du corps ;
  • • Réponse pharmacologique à la L-Dopa (précurseur de la dopamine) ;
  • • L’examen par imagerie médicale n’est pas systématique.

Il permet d’exclure d’autres pathologies.

  • Des ponctions lombaires pour rechercher des marqueurs circulants.

*France Parkinson
Echelle cellule

Les neurones produisant la dopamine, localisés dans la substance noire, dégénèrent progressivement.


La disparition de ces cellules s'accompagne de perturbations des réseaux de neurones dans des zones du cerveau liées au contrôle de la motricité.

Pour en savoir +

EN VIDÉO... Cerveau : la maladie de Parkinson

INTERVIEW - Michel Bottlaender, médecin chercheur spécialiste des maladies neurologiques au CEA, explique que chez les patients atteints de la maladie, des neurones dopaminergiques meurent. Les cerveaux des patients atteints de Parkinson ne reçoivent pas assez de dopamine comparé aux cerveaux de personnes saines. Cela se voit grâce à l'imagerie par résonance magnétique, IRM.

La maladie de Huntington

Données clés

  • • En France :
    • - 7 000 malades* ;
    • - Maladie génétique rare et héréditaire ;
    • - 12 000 personnes portent le gène responsable de la maladie 
    • - Se manifeste le plus souvent entre 30 et 50 ans* ;
    • - Moins de 10% des cas débutent avant 20 ans (formes juvéniles de la maladie) ;
    • - Connue également sous le nom de Chorée de Huntington.

  • • Aucun traitement curatif. Des thérapies symptomatiques visent à réduire l’intensité de la pathologie, telles la kinésithérapie et la psychothérapie.


Les symptômes

  • • Des symptômes moteurs :
    • - Chorée : mouvements brusques et involontaires qui s’étendent à tous les muscles ;
    • - Postures anormales, rigidité musculaire, mouvements lents.

  • • Des troubles psychiatriques et du comportement :
    dépression, anxiété, apathie, irritabilité, état psychotique.

  • Des symptômes cognitifs : troubles du langage et de la compréhension, du raisonnement, déficit de la mémoire, détérioration intellectuelle sévère, démence.
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La signature pathologique

La maladie est provoquée par une mutation du gène codant une protéine appelée la huntingtine (Htt). La mutation correspond à une augmentation du nombre de répétitions d’un triplet de nucléotides (CAG) à l’extrémité du gène.

Plus l’extension est importante, plus l’apparition de la maladie est précoce.

En situation normale, on compte 35 copies de ce triplet. Dans les formes juvéniles de la maladie, le nombre de répétitions dépasse souvent 55 et peut atteindre plus de 100 (a).

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Cette mutation donne lieu à une forme altérée et toxique de la protéine Htt qui entraîne la mort de neurones dans certaines zones du cerveau (striatum) (b).
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Le diagnostic

Il repose sur :

  • Des symptômes moteurs, cognitifs et du comportement ;
  • L’étude d’antécédents médicaux et familiaux.

L’imagerie cérébrale permet d’éliminer d’autres affections neurologiques et de montrer une diminution de la taille (atrophie) de la tête des noyaux caudés.


Un test génétique permet de confirmer le diagnostic.

Un diagnostic génétique peut être réalisé chez des personnes volontaires appartenant à une famille touchée mais ne présentant pas de symptômes.


*Inserm

La maladie de Creutzfeldt-jakob

Données clés

  • • Maladie rare appartenant à la famille des Encéphalopathies
    Subaiguës Spongiformes Transmissibles (ESST).
  • • Elle existe sous différentes formes :
    • > Sporadique (aléatoire)
      • - En France 100 cas diagnostiqués par an – Évolution rapide (6 mois) – Touche les personnes de plus de 65 ans ;
    • > Héréditaire (génétique)
      • - En France 8 à 10 cas par an – Évolution variable en fonction de la mutation génétique ;
    • > Acquises
      • - La forme iatrogène (suite à un accident survenu lors d’une procédure chirurgicale, à une transfusion sanguine)
      • - Durée d’incubation de la maladie entre 10 et 15 ans.
      • - La variante de la maladie (vMCJ) liée à une ingestion alimentaire (maladie de la « vache folle »).
  • • Aucun traitement curatif.



Les symptômes

La maladie débute souvent par des troubles non spécifiques de type insomnie ou anxiété et s’oriente vers un syndrome démentiel.
Puis s’installent :

  • Des troubles de la mémoire, de l’orientation et du langage ;
  • Des myoclonies (secousses musculaires brèves) ;
  • Une ataxie cérébelleuse (instabilité en station debout immobile et pendant la marche) ;
  • Des troubles psychiatriques.

IRM de cerveau atteint par la MCJ (a) comparé à un cerveau normal (b)
symptomes

La signature pathologique

  • Une spongiose (vacuoles dans la substance grise du cerveau) ;
  • Une gliose très importante (augmentation de cellules gliales formant le tissu de soutien dans le cerveau) accompagnée d’une activation microgliale (activation inflammatoire) ;
  • Une mort neuronale ;
  • La présence d’agrégats de tailles variables de la protéine du prion sous sa forme toxique (PrPsc ou PrPres). Ces agrégats se propagent au niveau du système nerveux central (cerveau et moelle épinière).
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Le diagnostic

Il est possible de l’approfondir par les examens suivants :

  • • L’électroencéphalogramme afin d’analyser l’activité cérébrale ;
  • • L’IRM afin de visualiser certaines régions cérébrales et de mettre des anomalies en évidence ;
  • • La ponction lombaire sert à s’assurer de l’absence d’inflammation du liquide céphalorachidien et à détecter la présence de la protéine 14-3-3 que les neurones libèrent lorsqu’ils meurent.

Le diagnostic ne peut être confirmé avec certitude qu’après examen du tissu cérébral post-mortem.

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Au commencement
était l’ADN…

L’ADN est le support de l’information génétique. Il est identique dans toutes les cellules de notre corps. Il contient des gènes, chaque gène contenant l’information nécessaire à la production d’au moins une protéine qui aura une fonction bien précise dans la cellule.
schema-adn

L’ADN (acide désoxyribonucléique) est une molécule composée de deux brins enroulés en double hélice, qui s’assemblent comme une fermeture Éclair microscopique.


L’adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thymine (T) sont ses quatre bases constitutives que l’on nomme nucléotides. Les nucléotides sont les unités de construction de l’ADN.


Un ADN simple brin s’écrit TTAAGGCCAAATTGGCT… L'enchaînement des nucléotides détermine la succession des bases dans l'acide nucléique, ce qui constitue le message génétique.
Chaque cellule de l’organisme contient une copie du même ADN, qui correspond à son génome. Celui de l’Homme contient un total de trois milliards de nucléotides A, T, C, G mis bout à bout en ordre et en nombre variables, découpés en 23 paires de chromosomes.

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Indispensables
protéines

Les protéines sont des macromolécules constituées par une chaîne d’acides aminés.
Elles sont indispensables à la construction et au fonctionnement de tout organisme vivant.
schema-proteines

Une protéine peut être comparée à un collier de perles de différentes couleurs : les acides aminés.

Aucune perle ne doit manquer. Elles doivent être assemblées dans un ordre précis.

Certains acides aminés indispensables ne sont pas produits par l’organisme. Ils sont apportés par les protéines de notre alimentation.


La structure d’une protéine

Chaque type de protéine a une structure caractéristique, c’est-à-dire une forme dans l’espace :

  • • La structure primaire correspond à la forme linéaire de la protéine : le collier de perles ;
  • • La structure secondaire correspond à des repliements locaux dans le collier (des hélices α et des feuillets β) ;
  • • Ces structures peuvent interagir les unes avec les autres via des liaisons et former la structure tertiaire ;
  • • La structure quaternaire est observée dans certaines protéines quand des « sous-protéines » s’assemblent.

Les protéines assurent de nombreuses fonctions dans l’organisme : la communication entre les cellules, la défense immunitaire, le transport de l’oxygène ou du fer, etc.

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Comment le cerveau
communique

Dans le cortex cérébral, les cellules nerveuses (neurones) communiquent entre elles par des signaux électriques appelés influx nerveux.
schema-communication

Chaque neurone est constitué :

  • • D’un corps cellulaire (1) ;
  • • D’un tronc qui est l’axone (2) ;
  • • De petites structures qui sont les dendrites (3).

L’influx nerveux se propage le long de l’axone pour terminer son voyage au niveau de la synapse (4), zone d’interface entre deux neurones, ou entre un neurone et une autre cellule (cellule musculaire, récepteur sensoriel…).


On distingue deux types de synapses :

  • • la synapse chimique, très majoritaire, qui utilise des neurotransmetteurs (substances chimiques) pour transmettre l'information.

Il existe différents types de neurotransmetteurs :
excitateurs ou inhibiteurs.

Parmi les plus connus, les principaux sont la dopamine, la sérotonine et l’acétylcholine.

  • la synapse électrique où le signal est transmis électriquement par l'intermédiaire d'une jonction communicante.

Le cerveau

cerveau

Vu de l'exterieur

vue exterieur

Le cerveau a deux hémisphères d’apparence identique.
La surface de chaque hémisphère présente des sillons plus ou moins profonds et des plis, les circonvolutions.
Les hémisphères sont connectés entre eux par des faisceaux d’axones qui sont les prolongements des neurones. Ces faisceaux constituent la substance blanche. Ils relient également les hémisphères au cortex et à la moelle épinière. Des sillons délimitent sur chaque hémisphère quatre lobes qui ont des fonctions propres.

Vu de l’intérieur

vue intérieur

En superficie, se trouve le cortex (substance grise). Il est formé par les corps cellulaires des neurones. Sa très grande surface, à l’origine des plissements nombreux et profonds, est caractéristique de l’espèce humaine. Il recouvre la substance blanche.
Des zones de substance grise sont réparties dans les profondeurs du cerveau. Leurs rôles sont variés :

  • • Le thalamus : relaye les informations motrices, sensorielles (sauf l’odorat), l’expression des émotions ;
  • • L’hypothalamus : régule les sécrétions hormonales, contrôle les émotions, l’appétit, le sommeil, la température corporelle… ;
  • • Les noyaux gris centraux (noyau caudé, noyau sous-thalamique, substance noire, putamen) : programment et contrôlent la motricité ;
  • • L’hippocampe : siège de la mémoire.
Echelle cellule

À l’échelle de la cellule

Le cerveau comporte deux grandes familles de cellules :


  • • Les neurones : au nombre de cent milliards, ils forment un réseau très câblé assurant la transmission de l’information.
  • • Les cellules gliales : situées autour des neurones qu’elles nourrissent et protègent. Elles sont au moins cinq fois plus nombreuses qu’eux.

Parmi elles, on distingue :

  • - Les astrocytes apportent les nutriments aux neurones et éliminent les déchets ;
  • - La microglie constitue la première ligne de défense immunitaire du cerveau ;
  • - Les oligodendrocytes constituent la gaine de protection (myéline) de certains axones, et améliorent l’influx nerveux.
Pour en savoir +

EN VIDÉO... Le cerveau et les neurones

De quoi est composé notre cerveau ? Quel est le rôle de la matière grise, encore appelée "cortex" ? De quoi est-elle constituée ? Comment les neurones gèrent-ils et traitent-ils les informations ? Qu'est-ce que la matière blanche ? Toutes les explications en vidéo.

TESTEZ VOS CONNAISSANCES !

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Première mondialeContre la maladie de parkinson

En 2014, quinze personnes atteintes de la maladie de Parkinson récupèrent en grande partie le contrôle de leurs mouvements grâce à une thérapie innovante remédiant à une dégénérescence cérébrale. Cette thérapie a été mise au point par le centre CEA de Fontenay-aux-Roses, l’Hôpital Henri Mondor de Créteil, l’Université Paris 12 et la société Oxford BioMedica. Les recherches se poursuivent pour améliorer encore le procédé.

Lorsque la dopamine fait défaut…

La maladie de Parkinson est la deuxième affection neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Ses principaux symptômes (tremblements, rigidité des membres, perte progressive des fonctions locomotrices) sont dus à la mort des neurones produisant la dopamine, molécule essentielle pour la maîtrise des mouvements.


dopamine

© CEA / L. Godart



Quelques gènes… et ça repart !

Un vecteur viral (virus rendu inoffensif) contenant les gènes indispensables à la synthèse de la dopamine est injecté dans le striatum. Dans cette zone cérébrale impliquée dans la motricité, le vecteur assure le transfert des gènes dans les neurones qui pourront ainsi produire à nouveau la dopamine.


Illustrations 1a et 1b : Superposition d’images de TEP (Tomographie par Emission de Positons, couleurs) et d’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique, niveaux de gris) du cerveau d’un patient atteint de la maladie de Parkinson. La couleur sur l’image TEP correspond au taux de fixation du radiotraceur sur les récepteurs dopaminergiques.
- 1a : avant thérapie, le signal jaune indique une forte fixation du radiotraceur, et donc un déficit en dopamine.
- 1b : après thérapie, la disparition du signal jaune indique une reprise de production de la dopamine.


genes

© CEA / L. Godart



Validation de la stratégie thérapeutique

Des études précliniques menées chez un modèle animal de la maladie de Parkinson ont montré l’efficacité et l’innocuité de la thérapie génique.


Illustrations 2a, 2b, 2c et 2d : Superposition d’images TEP (utilisation d’un radiotraceur de la synthèse de la dopamine) et IRM :
- 2a : signal jaune/orange : production intense de dopamine chez un animal sain.
- 2b : forte réduction du signal jaune : diminution majeure de la production de dopamine chez un modèle animal de la maladie.
- 2c et 2d : après thérapie, augmentation puis stabilisation du signal jaune : reprise de la production de dopamine dans ce modèle animal.


strategie

© CEA



Injecter des gènes, une chirurgie de haute précision

Avant l’opération, le striatum de chaque patient est repéré précisément à partir d’images IRM. Puis la meilleure trajectoire d’injection des vecteurs contenant les gènes correcteurs est calculée à l’aide de logiciels. Un cadre stéréotaxique entourant la tête du patient guide le geste du chirurgien : un petit orifice est percé dans la boite crânienne pour laisser passer une fine et longue aiguille selon la trajectoire définie, jusqu’à la région ciblée.


Illustration 3 : Chirurgien en cours d’intervention à l'hôpital Henri Mondor de Créteil. Seuls quelques dizaines de microlitres de vecteurs en solution sont injectés dans le cerveau d’un patient.


chirurgie

© AP - HP



Le potentiel de l’imagerie in vivo

Les chercheurs utilisent les mêmes techniques d’imagerie in vivo TEP et IRM (illustration 4), non traumatiques, pour les études précliniques et les études chez les patients.
Celles-ci permettent ainsi un continuum entre les recherches fondamentales et médicales, favorisant des développements pour le bénéfice du patient.


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© CEA / P. Stroppa



Pour de meilleurs résultats…

Le premier essai de thérapie génique de la maladie de Parkinson a montré l’innocuité, l’absence d’effets indésirables et les bénéfices moteurs de ce protocole sur 15 patients.


Depuis, un nouveau vecteur a été mis au point pour améliorer le transfert des gènes dans les neurones et ainsi augmenter le bénéfice moteur chez les patients. Après validation pré-clinique, son efficacité et sa tolérance sont actuellement évaluées chez l’Homme (30 sujets) dans le cadre d’une étude clinique.

Pour en savoir +

EN VIDÉO... Gilles Bonvento : thérapie génique

Gilles Bonvento : thérapie génique

Gilles Bonvento est chercheur en thérapie génique. Il est responsable d’une équipe de recherche en thérapie génique. La plateforme MIRCen regroupe un certain nombre d’expertises (recherche fondamentale sur le fonctionnement du cerveau et les virus, imagerie médicale, essais pré-­cliniques).

EN VIDÉO... Aspects précliniques et cliniques

Conférence Thérapie(s) génique(s) : Philippe Hantraye, Directeur scientifique de l’infrastructure NeurATRIS et du département MIRCen de l’Institut CEA-Jacob, à Fontenay-aux-Roses, revient sur les aspects précliniques et cliniques de ces thérapies géniques contre la maladie de Parkinson.

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L'apport de l'imagerie médicaledans l'exploration du cerveau

Grâce à l’imagerie médicale, il est possible d’observer un organe et de le voir fonctionner. Le CEA met en œuvre des techniques d’imagerie pour « voir » le cerveau, afin notamment d’identifier et de localiser des altérations et d’évaluer l’efficacité de nouvelles thérapies. Il dispose de cinq plateformes dont trois en Ile-de-France : MIRCen, NeuroSpin et le Service Hospitalier Frédéric Joliot, utilisées notamment pour la recherche dans le domaine des maladies neurodégénératives. Ces plateformes sont ouvertes à l’ensemble de la communauté scientifique.

MIRCen : de la recherche pré-clinique à l’Homme

À Fontenay-aux-Roses, les chercheurs de MIRCen (Molecular Imaging Research Center) développent et exploitent l’imagerie in vivo du cerveau pour faire de l’imagerie anatomique et de l’imagerie fonctionnelle en utilisant deux techniques, la TEP (Tomographie par Émission de Positons) et l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique).


Illustrations 1a et 1b :
Dispositifs d’imagerie TEP (a) et IRM 11.7 Teslas (b)
© CEA / F. Rhodes

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Ces moyens sont complétés par l’étude et l’analyse ex vivo de coupes de cerveaux qui peuvent être analysées en 2D et 3D.


L’expertise de MIRCen se positionne dans le cadre de la validation de nouveaux modèles pré-cliniques de maladies neurodégénératives humaines et dans l’évaluation de nouvelles thérapies en vue de leur application chez l’Homme.


Illustrations 2a et 2b :
Reconstitution 3D à partir de séries de coupes histologiques de cerveaux produites en 2D.
© CEA / F. Rhodes

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CATI : sur la piste du Big Data

Le CEA co-pilote avec l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière une plateforme nationale, le CATI (Centre d’Acquisition et de Traitement d’Images pour la maladie d’Alzheimer) qui coordonne un réseau d’une centaine d’imageurs IRM et TEP répartis sur toute la France. Une trentaine d’études cliniques en cours permettent ainsi de collecter des images de cerveaux de plus de 10 000 patients. Cette base de données nationale est exploitée pour rechercher des signatures spécifiques de différents types de maladies neurodégénératives ouvrant la voie à des dépistages précoces.


© CEA / J-F Mangin

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NeuroSpin : une infrastructure de recherche sur le cerveau

À Saclay, NeuroSpin est dédié à l’exploration du cerveau chez l’Homme grâce à de grands instruments, principalement des IRM à très haut champ, et des moyens de calcul de neuro-informatique. Il hébergera le premier IRM clinique de corps humain entier à 11,7 T, dont l’aimant a établi un record mondial en atteignant, le 18 juillet 2019, son champ nominal. Cet IRM, destiné principalement à l’étude du cerveau, produira des images 10 fois plus précises que celles obtenues avec les imageurs hospitaliers actuels. Il permettra une meilleure compréhension de l'origine et de l'évolution des maladies neurologiques en détectant, par exemple, des lésions du cerveau jusqu'à maintenant invisibles.


Illustration 3a : Maquette du futur IRM clinique 11,7 Teslas de NeuroSpin
Illustration 3b : Gains de résolution des images obtenues par des appareils IRM 3 T, 7 T et 11,7T
© CEA / NeuroSpin

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SHFJ : des radiotraceurs pour mieux explorer le cerveau

À Orsay, le SHFJ (Service Hospitalier Frédéric Joliot) dispose d’un cyclotron pour produire des radioéléments utilisables pour la TEP et de laboratoires de fabrication et de contrôle qualité de radiotraceurs et de radiopharmaceutiques.


Grâce à ces radiotraceurs, la progression des maladies neurodégénératives et l’efficacité de thérapies innovantes peuvent être suivies, comme dans la maladie de Parkinson, en ciblant par exemple la transmission de la dopamine (déficiente dans la maladie). Concernant la maladie d’Alzheimer, le SHFJ produit des radiotraceurs ciblant les plaques amyloïdes et la protéine Tau. Il développe des traceurs originaux ciblant les cellules microgliales activées pour étudier le processus neuro-inflammatoire.


Illustration 4a : Cyclotron du SHFJ
Illustration 4b : Processus étudiés dans la maladie d'Alzheimer avec les radiotraceurs produits par le SHFJ
© CEA / SHFJ

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Pour en savoir +

EN VIDÉO... Projet Iseult

Les ingénieurs chercheurs du CEA ont conçu l’aimant IRM le plus puissant du monde. Destiné à l’exploration du cerveau humain, il atteint un champ magnétique de 11,7 teslas. Quels sont les enjeux en imagerie médicale ? Comment atteindre un champ magnétique aussi puissant ? Découvrez au cours de cette animation son principe de fonctionnement et les attentes en neuroimagerie.

EN VIDÉO... Record mondial IRM

Record battu ! Le 18 Juillet 2019, l’aimant du projet Iseult, installé dans la plateforme d’imagerie NeuroSpin du CEA Paris-Saclay, a atteint son champ magnétique de 11,7 teslas. Il s’agit d’un record mondial pour un aimant IRM humain corps entier à la pointe de l’innovation dans le domaine des aimants supraconducteurs. C’est une réussite qui couronne des années de recherche et développement.

ANIMATION... TEP

TEP

ANIMATION... IRM

IRM
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Les organoïdes cérébrauxun nouvel outil pour étudierle cerveau

Des chercheurs de l’Institut de Biologie François Jacob (Fontenay-aux-Roses), de l’école d’ingénieurs Sup’Biotech et de l’Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot (Saclay) ont développé un nouveau modèle in vitro de la maladie d’Alzheimer grâce à des cellules souches pluripotentes humaines. Ce modèle repose sur la capacité de ces cellules à se différencier en organoïdes, structures multicellulaires de quelques millimètres de diamètre reproduisant partiellement le tissu cérébral. Il ouvre de nouvelles possibilités à la recherche de thérapeutiques et pourrait constituer une alternative à certaines étapes d’évaluation pré-clinique.

Les cellules souches pluripotentes : un réservoir infini à portée de main

Les cellules souches pluripotentes peuvent se multiplier indéfiniment et évoluer pour devenir n’importe quelle cellule du corps humain. Les travaux qui ont valu le Prix Nobel de Médecine à Shinya Yamanaka en 2012 ont permis de découvrir une technologie de « reprogrammation » qui permet d’obtenir des cellules souches à partir de cellules adultes de peau ou de sang. Elles sont alors qualifiées de « pluripotentes induites ».


Illustration 1 : Colonie de cellules souches.
© Sup’Biotech/CEA

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Déclencher la maladie pour mieux la comprendre

Pour reproduire la pathologie à étudier dans les organoïdes cérébraux, les chercheurs déclenchent, par des approches chimiques et génétiques, une très forte production de deux types de peptides neurotoxiques (le peptide amyloïde Aβ42 et la protéine Tau). Ces peptides, lorsqu’ils sont produits de manière excessive chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, entraînent l’apparition de lésions neuronales.


Illustrations 3a, 3b, 3c : Création de cellules souches surexprimant une forme mutée de la protéine Tau (a); les cellules se développent et s’agrègent (b); elles deviennent des organoïdes cérébraux pathologiques destinés à mimer la maladie d’Alzheimer (c).
© Sup’Biotech/CEA

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Une nouvelle approche de microscopie pour un rendu 3D

Les chercheurs suivent l’évolution de la pathologie dans les organoïdes par microscopie « à feuillet de lumière ». Les organoïdes sont marqués avec des molécules fluorescentes reconnaissant les structures du tissu cérébral et les cibles pathologiques. Ils sont rendus transparents par clarification pour permettre de les visualiser en 3D.


Illustration 4a : Microscope « à feuillet de lumière ».
Illustration 4b : Rendu 3D des neurones dans un organoïde.
© Sup’Biotech/CEA

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Des organoïdes pour mimer un cerveau en développement

Pour comprendre les interactions et les dysfonctionnements observés dans les maladies neurodégénératives, les chercheurs de Sup'Biotech et de l’IBFJ (Institut de Biologie François Jacob) ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites afin de mettre au point des organoïdes cérébraux humains. Il s’agit de structures cellulaires tri-dimensionnelles, cultivées en boîte de Pétri, qui ont des architectures et des fonctionnalités en partie similaires à celles du tissu cérébral.


Illustration 2 : Organoïdes cérébraux de trois mois en boîte de Pétri.
Illustrations 2a, 2b, 2c : La formation de gouttes pendantes permet l’agrégation de cellules souches (a, b). Les cellules s’auto-organisent en quelques jours sous forme d’organoïdes (c).
© Sup’Biotech/CEA

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Ces structures sont composées de différents types cellulaires : neurones, astrocytes, cellules gliales, qui s’auto-organisent dans un environnement 3D adapté (type gel ou matrice poreuse) grâce à des facteurs de croissance et de différenciation dont la nature et la quantité vont guider le développement pour obtenir le type cellulaire recherché.

Pour en savoir +

EN VIDÉO... Savez-vous ce que sont des organoïdes ?

Frank Yates, enseignant-chercheur du CEA à SupBioTech nous parle de ses recherches sur les « mini-cerveaux », des billes d’un million de cellules, neurones et cellules gliales. Découvrez dans cette vidéo, les secrets du cerveau humain et comment il est possible d’en reproduire.

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LE CEA ET LES TECHNOLOGIES CONTRE LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

La médecine de demain s’appuie sur plusieurs révolutions technologiques, notamment celle des biotechnologies et celle de l’avènement du numérique. Concernant les maladies neurodégénératives, le CEA, en s’appuyant sur un historique de recherche et de valorisation, porte des compétences dans les domaines de l’imagerie, de la génomique et du calcul à haute performance. Elles font de lui un acteur clé qui apporte une conjonction d’expertises particulières dans les technologies de la santé.

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Une nouvelle médecine se dessine

Le CEA travaille sur les maladies neurodégénératives en partenariat avec les organismes de recherche publics (CNRS, INSERM, Inria, …), le milieu hospitalier et plus largement tous les acteurs de la santé. Ses atouts technologiques se déploient sur différents niveaux de structure :


  • MIRCen à Fontenay-aux-Roses, NeuroSpin et le SHFJ à Saclay, sont des plateformes d’imageries fonctionnelle et anatomique en lien direct avec l’hôpital. Elles sont dédiées à l'exploration du cerveau pour une meilleure compréhension de l’origine et de l’évolution des maladies neurologiques ;

  • NeurATRIS, une infrastructure destinée à accélérer la transformation de découvertes fondamentales en innovations médicales, localisée à Fontenay-aux-Roses, pilote des projets de recherche translationnelle de grande envergure ;

  • • Le TGCC (Très Grand Centre de calcul du CEA), situé à Bruyères-le-Châtel est un outil d’exploitation de gestion et d’analyse de données à grande échelle. L’imagerie médicale en pré-clinique et en clinique génère des masses de données importantes. Intégrées et croisées, ces données contribuent à développer des outils d’aide pour un diagnostic plus précis des maladies neurodégénératives. Elles ouvrent la voie à la découverte de traitements plus ciblés.
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La conception de ces outils technologiques est le fruit du continuum de la recherche fondamentale à la recherche clinique

  • La recherche fondamentale permet de comprendre les mécanismes physiopathologiques des maladies.
  • La recherche translationnelle, dite « de transfert » assure le lien entre la recherche fondamentale, la recherche préclinique (sur modèles expérimentaux) et la recherche clinique, de la cellule au patient.
  • La recherche clinique définit et valide les meilleures stratégies de diagnostic et de traitements. Cette étape cruciale dans la mise au point d'un traitement correspond au moment où il est évalué et validé chez l’humain.
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Modéliser pour comprendre

Les mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives sont très complexes. Leur origine est difficile à déterminer. Il est nécessaire de développer des modèles d’étude qui les reproduisent, intégralement ou en partie, pour les étudier et envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les programmes développés au CEA ont mis en oeuvre des modèles d’étude cellulaires et animaux complémentaires permettant des découvertes cruciales et des premières mondiales.


Pour la maladie de Parkinson :

  • • Des chercheurs ont caractérisé la spécificité et la sensibilité de radiotraceurs ciblant la production de dopamine dans le cerveau, grâce à un modèle d’étude primate non humain reproduisant les symptômes moteurs de la pathologie.
  • • Ce modèle d’étude a permis de valider l’utilisation d’un produit de thérapie génique (ProSavin®) actuellement en cours d’essai clinique sur un groupe de patients.

Pour la maladie d’Alzheimer :

  • • Des chercheurs ont mis en évidence dans des neurones malades cultivés en boîte de Pétri le mécanisme par lequel la protéine Tau altère leur fonctionnement.
  • • Des chercheurs ont montré que les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer sont transmissibles dans des modèles expérimentaux ayant été en contact avec des cerveaux pathologiques.
  • • Une équipe de chercheurs a constaté que l'augmentation de la largeur des sillons corticaux (replis du cerveau), serait un signe de la maladie. Cette découverte, à confirmer chez un nombre plus important de patients, permettrait un diagnostic plus précis de la pathologie.

Pour la maladie de Huntington :

  • • Une étude a démontré que la diminution de la production d’une protéine, observée dans les neurones du striatum de malades ou de modèles expérimentaux de la pathologie rend plus vulnérable ces neurones. Moduler l’expression de cette protéine pourrait mener à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
  • • Avec de nouvelles techniques d'imagerie IRM, des chercheurs ont pu cartographier la distribution in vivo de deux molécules dans le cerveau de modèles expérimentaux.


Ces exemples illustrent quelques-uns des axes de recherche développés par les chercheurs de la Direction de la Recherche Fondamentale du CEA et leurs partenaires. Certains de leurs travaux sont présentés plus en détail dans cette exposition.

Pour en savoir +

EN VIDÉO... Alzheimer : empêcher la mort des neurones

De quoi est composé notre cerveau ? Quel est le rôle de la matière grise, encore appelée "cortex" ? De quoi est-elle constituée ? Comment les neurones gèrent-ils et traitent-ils les informations ? Qu'est-ce que la matière blanche ? Toutes les explications en vidéo.

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le test de la "vache folle"le plus vendu au monde

En pleine crise provoquée par la maladie de la « vache folle », des chercheurs du CEA de Fontenay-aux-Roses et de Saclay développent en quelques mois un test de détection de la protéine prion anormale, agent de cette pathologie. Ce test est utilisé dès 2001 dans les abattoirs pour écarter les animaux malades de la filière alimentaire. Objectif : éviter une transmission de cet agent à l’Homme, chez qui il induit une variante de la maladie neurodégénérative de Creutzfeldt-Jakob. Ce test a été le plus vendu dans le monde (plus de 60% du marché mondial).

Le prion : une protéine aux 2 visages

La structure tridimensionnelle de la protéine est différente selon qu’elle est normale ou pathogène.

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Une dégénérescence cérébrale

La maladie de la « vache folle », ou encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), est une pathologie neurodégénérative identifiée pour la première fois en 1986 dans un élevage britannique.
Coupe de cerveau : les vacuoles (taches blanches) et les amas de prions (plaques brunes) sont caractéristiques de cerveaux contaminés par l’agent de l’ESB. Les vacuoles correspondent à des zones de dégénérescence (aspect en éponge, ou spongiose).


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© V. Taveau et © CEA / E. Comoy



Le CEA conçoit le test le plus performant du marché

Le test de détection est interprété grâce à une réaction colorée. Les spots jaunes révèlent la présence de la forme pathogène du prion, et donc de la maladie.

Ce test a été commercialisé sous licence CEA par la société Bio-Rad dès 2001 en Europe, puis dans le monde. Les retombées financières ont été investies dans denouvelles recherches.


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© V. Taveau et © CEA / E. Comoy



Crise de la « vache folle »...
Panique chez les consommateurs

En mars 1996, l’annonce des dix premiers cas d’une variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez des patients britanniques anormalement jeunes pour cette affection fait fortement suspecter la transmission de l’ESB à l’Homme. Le CEA a, le premier, démontré expérimentalement la transmission de cette maladie au primate. Ces travaux ont été publiés dans la prestigieuse revue scientifique Nature en juin 1996.

Malgré les mesures prises, de nouveaux cas d’ESB surviennent dans les années 2000. Panique chez les consommateurs, le marché de la viande bovine plonge.

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Le prion : un pathogène étudié sous haute surveillance

Le test de détection a été mis au point et validé en laboratoire de haute sécurité microbiologique (niveau 3 sur 4) à partir d’échantillons de cerveaux d’animaux provenant d’abattoirs.


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© CEA / P. Stroppa



La pile zoéPREMIER RÉACTEUR NUCLÉAIRE EXPÉRIMENTAL FRANÇAIS

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Vue extérieure de la pile Zoé

Zéro énergie, Oxyde d’uranium, Eau lourde…

Le 1er mars 1946, le « fort de Châtillon », situé aux portes de Paris sur la commune de Fontenay-aux-Roses, devient le premier centre Commissariat à l’Énergie Atomique. Sa mission première est de développer la recherche nucléaire française. Il lui faudra 15 mois et demi et 400 ingénieurs et techniciens pour construire la première "pile atomique" française : le 15 décembre 1948 à 12h12, démarre ainsi Zoé (Zéro énergie – Oxyde d’uranium – Eau lourde), réacteur qui sera exploité jusqu’en 1976 pour étudier la physique et les matériaux nucléaires, étalonner des détecteurs et des instruments de mesures, fournir des radioéléments pour la médecine et la science, former les personnels au pilotage de réacteurs et poser les bases de la radioprotection.


Aujourd’hui, le centre CEA de Fontenay-aux-Roses consacre ses recherches aux sciences du vivant et de la santé. Le hall du réacteur Zoé, transformé en espace muséographique, présente ses réalisations et recherches clés aussi bien dans le domaine du nucléaire et que dans celui des sciences du vivant.