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Maladie d'Alzheimer : la voie du cholestérol


​​Une équipe INSERM-CEA (I2BM) développe une thérapie génique contre la maladie d'Alzheimer. Visant le cholestérol intracérébral, cette méthode vient de démontrer son efficacité chez des modèles animaux de la maladie. L'équipe envisage maintenant le passage en clinique.

Publié le 14 septembre 2015

​De nombreuses observations ont relevé une association entre le taux de cholestérol cérébral et la maladie d'Alzheimer, sans toutefois démontrer un lien de causalité. Ce taux est maintenu constant grâce à une cholestérol-hydrolase appelée CYP46A1. Cette enzyme dégrade le cholestérol en excès en hydroxy-cholestérol, lequel traverse la barrière hémato-encéphalique – ce dont le cholestérol intact est incapable – pour rejoindre la circulation générale et être éliminé.

Si le cholestérol cérébral en excès intervient dans la physiopathologie de la maladie, il pourrait être bénéfique de le diminuer chez les patients. Telle était l'hypothèse de travail d'une l'équipe mixte INSERM-CEA (UMR INSERM 1169) installée à MIRCen (CEA-I2BM, Fontenay-aux-Roses). Rappelons que deux types de lésions cérébrales caractérisent la maladie d'Alzheimer: d'une part l'apparition de plaques amyloïdes à l'extérieur des neurones, d'autre part l'accumulation de la forme agrégée d'une protéine appelée Tau, formant des neurofibrilles à l'intérieur des cellules. Il s'agissait de corriger les deux.

Utilisant un vecteur viral qu'elle a déjà validé cliniquement pour une autre pathologie cérébrale, l'équipe a injecté un gène codant pour CYP46A1 dans l'hippocampe – une région du cerveau liée à la mémoire et affectée par la maladie – de rongeurs modèles de la pathologie d'Alzheimer. Les animaux ainsi traités surexpriment l'enzyme, donc éliminent plus de cholestérol cérébral. Visant l'application clinique, les chercheurs ont opté pour le gène de l'enzyme humaine, dont ils ont déjà démontré la fonctionnalité chez le rongeur. Après une première expérience réussie, en 2010, sur des animaux modèles de la composante amyloïde de la maladie,  l'équipe vient de traiter des modèles de la composante Tau. Les rongeurs injectés ont normalisé leur métabolisme du cholestérol intracérébral et retrouvé leur mémoire lors de tests comportementaux. L'anatomie de leurs synapses et le taux d'expression de gènes impliqués dans la mémoire confirment ce résultat.

En parallèle, les chercheurs ont démontré expérimentalement, pour la première fois in vivo, la toxicité d'un excès de cholestérol pour les neurones. Pour cela, ils ont bloqué l'action de CYPO46A1 dans l'hippocampe de rongeurs sains en injectant des ARN anti-sens. Résultat: une accumulation de cholestérol intra-neuronal, une production accrue de peptides précurseurs de la plaque amyloïde et une phosphorylation anormale de la protéine Tau. Ces anomalies, associées à une mort des neurones et à l'atrophie de l'hippocampe, ont entraîné des troubles de la mémoire chez les animaux.

Forte de ces résultats, l'objectif de l'équipe envisage à moyen terme un premier essai clinique chez des patients présentant une atteinte précoce et un pronostic particulièrement sévère.

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