Comment prévenir les maladies infectieuses ?
Se vacciner, c'est se protéger et protéger les autres.
La diffusion d'une maladie contagieuse est directement liée à la proportion de sujets susceptibles de la contracter. Plus le nombre de personnes vaccinées augmente, plus le risque de transmission diminue. Lorsque ce nombre devient suffisamment important, les personnes immunisées font barrage entre les individus contagieux et les individus non immunisés. Le pathogène cesse alors de circuler. C'est ainsi que la variole a pu être éradiquée de la planète depuis 1979. C'est le principe de l'immunité de groupe. Se vacciner, c'est se protéger et protéger les autres.
Les trois principaux moyens pour se protéger contre les maladies infectieuses sont : la vaccination, des traitements médicamenteux préventifs, des mesures d’hygiène et de protection.
La vaccination sauverait trois millions de vies par an, principalement des enfants, estime l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Elle constitue l’intervention en santé publique la plus efficace du XXe siècle après l'accès à l'eau potable. Au CEA de Fontenay-aux-Roses, les chercheurs testent l’efficacité de "candidats vaccins" et de traitements préventifs conçus en amont. Ils étudient la réponse immunitaire à la vaccination.
Il n’existe pas encore de vaccins contre certaines maladies infectieuses et l’efficacité de certains vaccins existant peut être optimisée. Des virus mutent constamment et demandent d’adapter des vaccins existant ou d’en créer de nouveaux. Tous ces enjeux ouvrent de larges perspectives à la recherche.
Le principe de la vaccination
La vaccination consiste à inoculer à une personne en bonne santé un agent pathogène rendu inoffensif, ou un fragment de cet agent, de manière à stimuler une réponse immunitaire : l'organisme découvre le pathogène, le mémorise et développe des défenses, notamment des anticorps, se préparant ainsi à lutter contre une réelle infection.
Comment fonctionne la réponse immunitaire ?
L'organisme subit quotidiennement de multiples agressions contre lesquelles il doit se protéger et se défendre. Ces agressions peuvent être externes (infection par des pathogènes ou traumatismes comme coups, brûlures, piqûres…) ou internes (cellules endommagées, cancers).
Une armée de cellules et de molécules pour défendre l'organisme
Le rôle du système immunitaire est de détecter et lutter contre ces agressions. Pour cela, il s'appuie sur un ensemble complexe de molécules et de cellules qui :
- distinguent les composants appartenant à l'organisme (le "soi") de ce qui lui est extérieur (le "non-soi"), et détectent les signaux de danger émis par des composants de l'organisme altérés
- mettent en place les réponses adaptées pour éliminer les pathogènes ou les cellules endommagées.
Deux types de mécanismes de défense se complètent pour rétablir l'équilibre physiologique : l'immunité innée et l'immunité acquise.
Deux types de réponse immunitaire se complètent : l'immunité innée et l'immunité acquise.
L'immunité innée est un premier moyen de défense très général qui existe chez tous les animaux. Elle est présente dès la naissance. Pour contrer une agression de l’organisme, elle fait intervenir immédiatement des cellules et des molécules qui vont réagir, notamment par une inflammation.
L’immunité acquise est également dénommée immunité spécifique car elle répond à un antigène spécifique. Elle se caractérise par sa capacité d’apprentissage, d’adaptation et de mémorisation. L’immunité acquise met plus de temps à se développer après l’exposition initiale à un nouvel antigène, mais son action est durable.
En cas d’infection, l’immunité acquise prend le relai de l’immunité innée pour compléter et affiner la réponse de l’organisme.
La vaccination met en œuvre l’immunité acquise. Il est d’autant plus important de vacciner les enfants très tôt que leur système immunitaire est immature et manque d’entraînement.
Immunité innée
rapide
empêche / limite l'infection
pas de mémoire
Immunité acquise
plus lente
stoppe l'infection
mémoire
Pourquoi faire des rappels de vaccination ?
Lors d'une vaccination, l'immunité innée entraîne une réponse effectrice. Une réponse mémoire se met en place, grâce à la mémorisation du pathogène inoffensif ou du fragment de pathogène par l'immunité acquise. Un rappel de vaccination entraîne les mêmes réponses, amplifiées par rapport à la primo-vaccination : la mémorisation du pathogène a permis une réponse rapide et efficace. La réponse sera d'autant plus efficace face à une réelle infection.
L'idée de stimuler la réponse immunitaire grâce à des rappels de vaccination ou à l'ajout d'adjuvants est aussi ancienne que les vaccins eux-mêmes. Les rappels doivent :
- améliorer la réponse secondaire effectrice pour qu’elle soit plus rapide, plus forte, plus longue
- améliorer l'immunité collective et individuelle
- augmenter la proportion des répondeurs.
Qu'est-ce qu'un adjuvant ?
Les adjuvants sont des substances ajoutées à certains vaccins pour stimuler la réponse immunitaire innée nécessaire à l’activation de la réponse spécifique. L’adjuvant active certaines cellules et molécules de l’immunité innée pour déclencher une meilleure réponse immunitaire adaptative. Il est le plus souvent constitué de quantités infimes de sels d’aluminium. De très nombreux adjuvants sont en cours d'évaluation in vitro, dans des essais précliniques et cliniques.
La réponse immunitaire suite à une infection par le coronavirus SARS-CoV-2
Principe de la vaccination
Les différents vaccins
Les vaccins peuvent contenir l’agent infectieux entier rendu inoffensif, ou seulement des fragments de celui-ci débarrassés d'éléments indésirables, pour apprendre au système immunitaire à reconnaître le pathogène entier. Les vaccins constitués de fragments d’agent pathogène sont dits "sous-unitaires".
1 - Les vaccins à virus inactivé
Pour les vaccins constitués de l’agent infectieux entier, la toxicité est préalablement éliminée par inactivation à l’aide d’un traitement chimique ou à la chaleur : l'agent infectieux inactivé garde l'apparence d'un virus, mais n'en a plus le comportement. Cela suffit pour que le système immunitaire fabrique ses défenses et montre une réponse efficace.
Les vaccins contre la grippe sont des vaccins à virus inactivés.
2 - Les vaccins à virus atténué
Le caractère pathogène de l'agent infectieux peut aussi être atténué par sa mise en culture dans des conditions particulières : le pathogène se comporte alors comme un virus, mais il est rendu incapable de se multiplier dans l'organisme. Le système immunitaire peut ainsi développer ses défenses sans risque de maladie. Ce type de vaccins permet de déclencher de fortes réponses immunitaires et s’avère de ce fait extrêmement efficace, mais leur mise au point prend du temps.
> Le vaccin contre la rougeole est un vaccin à virus atténué.
3 - Les vaccins protéiques
Ce sont des vaccins sous unitaires contenant une protéine ou un fragment de protéine de l’agent pathogène. Ces protéines sont obtenues en laboratoire par culture de cellules génétiquement modifiées. On parle alors de protéine recombinante. Pour améliorer leur efficacité, les vaccins protéiques sont combinés à des adjuvants qui stimulent la réponse immunitaire.
> Le vaccin contre l'hépatite B est un vaccin protéique.
4 - Les vaccins à vecteur viral
Le vaccin contient un virus vivant inoffensif incapable de se multiplier (par exemple dérivé d’un adénovirus débarrassé de son contenu) portant le gène qui permettra la fabrication de la protéine vaccinale directement dans l’organisme.
> Les vaccins AstraZeneca-Oxford et Johnson & Johnson contre la Covid-19 sont des vaccins à vecteur viral.
5 - Les vaccins à acide nucléique (ADN ou ARN)
Ces vaccins contiennent une instruction génétique sous forme de fragments d’ADN ou d’ARN produits en laboratoire. Ce sont les cellules de l’individu vacciné qui produisent directement la protéine capable de stimuler la réponse immunitaire, en "lisant" cette instruction.
> Les vaccins Pfizer/BioNTech et Moderna contre la Covid-19 sont des vaccins à ARN.
Les différents types de vaccins préventifs
Le vaccin à ARN messager, comment ça marche ?
Un vaccin à ARN messager (ARNm) contient une copie synthétique d’une petite partie du matériel génétique d’un agent infectieux, sous forme d’ARNm. Celui-ci va permettre à nos cellules de fabriquer elles-mêmes et de manière temporaire (et sans modification de notre matériel héréditaire) une protéine de cet agent. Cette dernière est considérée comme un intrus par notre organisme. Notre système immunitaire va donc l’éliminer mais aussi en garder la mémoire, induisant la protection vaccinale.
Vacciner avec de l’ARN messager
Comment se conserve ce vaccin ?
Les molécules d’ARN sont particulièrement instables et s'altèrent au-delà d’une certaine température. C’est pourquoi il est essentiel de préparer et de conserver les vaccins à ARN à des températures très basses. Une fois injectées, les molécules d'ARN provenant du vaccin sont dégradées en quelques heures dans nos cellules.
Frédéric Martinon, chercheur à IDMIT, à l'origine de la preuve de concept de la vaccination par de l'ARN messager.
Quel type de vaccin contre quelle maladie ?
Type de vaccin | Exemples |
---|---|
virus inactivé | grippe saisonnière, poliomyélite |
virus vivant atténué | rougeole, fièvre jaune, tuberculose (BCG) |
vecteur vivant non toxique | Covid-19 (AstraZeneca-Oxford, Johnson & Johnson) |
protéine recombinante | hépatite B, diphtérie |
fragments | coqueluche, tétanos |
ADN | études en cours |
ARN messager | Covid-19 (Pfizer-BioNTech, Moderna) |
Le type de vaccin choisi pour prévenir une maladie dépend de plusieurs facteurs : nature du pathogène, méthodes, délais et coûts de production, et… avant tout son efficacité ! Certains sont très efficaces, sans que l'on sache expliquer pourquoi, et d'autres bien moins efficaces qu'attendu. L'un des défis de la recherche vaccinale est justement de décrypter les mécanismes, pour comprendre ce qui fonctionne et ce qui fonctionne moins bien, pour améliorer les vaccins existants et concevoir les vaccins de demain.
Immunothérapie : les «vaccins» thérapeutiques
Bien que les vaccins soient la plupart du temps développés dans un cadre préventif, la qualité des réponses immunitaires induites conduit depuis quelques années à aussi envisager la vaccination dans un contexte curatif. On distingue de ce fait les vaccins préventifs des vaccins thérapeutiques.
Les vaccins thérapeutiques ont pour objectif d’aider à lutter contre certaines maladies présentes chez les patients, essentiellement les cancers. L’idée est qu’ils induisent une réponse immunitaire uniquement et spécifiquement contre les cellules tumorales, tandis que les cellules saines du patient seraient conservées intactes. À ce jour, de nombreux essais cliniques sont réalisés pour évaluer l’efficacité de ces vaccins. La vaccination thérapeutique a vocation à s’inscrire dans l’arsenal des thérapies permettant de lutter contre le cancer.
Les étapes de la conception d’un vaccin
La recherche vaccinale a pour objectifs de développer de nouveaux vaccins et d’améliorer la tolérance et l’efficacité des vaccins existant.
La conception d'un vaccin prend généralement plusieurs années. Elle comporte sensiblement les mêmes étapes que celles suivies pour développer un médicament, avec la particularité qu'un vaccin est généralement injecté à une personne en bonne santé pour la protéger d'une possible exposition future à un pathogène. Les étapes d'évaluation d'innocuité et d'efficacité sont longues (5 à 10 ans) et incluent de nombreux volontaires. Dans le cas de la vaccination contre la Covid-19, ce délai a été raccourci grâce à des efforts collaboratifs et financiers sans précédent au plan mondial.
Étape 1 : les recherches exploratoires
La première étape consiste en des travaux in silico et in vitro destinés à identifier et caractériser l’agent pathogène, ainsi que les mécanismes qui concourent à l’infection et à la mise en place de la défense immunitaire. Les chercheurs identifient les "domaines" des protéines du pathogène (l'antigène) permettant l’induction d’une réponse immunitaire neutralisante et celles présentant des effets toxiques.
Étape 2 : les essais précliniques
La première étape consiste en des travaux in silico et in vitro destinés à identifier et caractériser l’agent pathogène, ainsi que les mécanismes qui concourent à l’infection et à la mise en place de la défense immunitaire. Les chercheurs identifient les "domaines" des protéines du pathogène (l'antigène) permettant l’induction d’une réponse immunitaire neutralisante et celles présentant des effets toxiques.La deuxième étape consiste à produire des candidats vaccins et à évaluer leur innocuité et efficacité in vivo à l’aide de modèles animaux qui reproduisent l'essentiel des caractéristiques de l'infection humaine. À l’issue de ces essais, le candidat vaccin présentant les meilleures caractéristiques protectrices (innocuité, qualité de la réponse immunitaire, efficacité de la protection) pourra être testé chez l'humain. Les études précliniques d'innocuité et toxicité chez l'animal sont réglementaires et obligatoires avant la mise en place de toute étude clinique.
Étape 3 : les essais cliniques
Vient enfin l’étape du développement clinique sur l'humain, elle-même divisée en trois phases :
- phase 1 : des études préliminaires portant sur l’innocuité du vaccin et son aptitude à induire la réponse immunitaire sont effectuées sur un petit nombre de volontaires sains (environ 10/30 personnes)
- phase 2 : l’efficacité, la sécurité et la dose nécessaire à administrer sont testées sur un nombre plus grand d’individus (au moins 100 personnes) dont la tolérance au vaccin est étroitement surveillée
- phase 3 : un essai d’efficacité en situation réelle est réalisé à grande échelle (plusieurs milliers de volontaires) pour évaluer l'impact sur le nombre d'infections.
Étape 4 : pharmacovigilance
Des études de pharmacovigilance post-commercialisation sont initiées tandis que le vaccin est déjà disponible sur le marché. À ce stade, la sécurité et les effets secondaires liés au vaccin sont surveillés de près, pendant des années.
Les modèles dans la recherche en biologie santé
Dans le domaine de la biologie-santé, un modèle représente un objet (cellule, organe, organisme) ou un processus (fonctions physiologiques [digestion, respiration, …], évolution d’une maladie, réactions d’un organisme, …) qui remplace l’objet ou le processus original pour l’étudier de façon contrôlée et sans risques pour l’être humain.
Le fonctionnement des êtres vivants est très complexe. Comprendre les pathologies humaines et développer de nouvelles thérapies nécessitent de les explorer à différents niveaux d’organisation : molécule, cellule, organe, individu.
Les études sur les premiers niveaux d’organisation (cellules ou des assemblages de cellules) peuvent être réalisées en dehors de l'organisme, dans des éprouvettes par exemple. C'est la recherche in vitro.
Une partie du fonctionnement d'une cellule ou d'un organe peut être étudiée sur ordinateur (modélisation informatique). On parle alors de recherche in silico.
Pour étudier les processus les plus complexes et reproduire les interactions multiples au sein d'un organisme vivant, l'utilisation des animaux est une pratique scientifique indispensable. Il s'agit alors de la recherche in vivo. Dans le cas des maladies infectieuses par exemple, la complexité d'une infection virale ou de la réponse immunitaire ne peut pas être reproduite par un modèle in vitro ne représentant que partiellement un organisme.
Qu’est-ce qu’un modèle animal ?
C’est une représentation chez l’animal d’un processus biologique normal ou pathologique chez l'humain. La caractérisation de cette représentation, sa capacité à "mimer" le processus chez l'humain et sa pertinence pour le développement de traitements ou de vaccins font l’objet de travaux scientifiques approfondis.
Cette pertinence est fondée, comme pour tout modèle expérimental, sur la similitude chez le modèle et chez l'humain, des mécanismes impliqués dans le processus étudié, depuis la cause jusqu’à l’expression des effets. Les programmes faisant appels aux modèles in vivo font l’objet d’une double validation : celle de comités d’experts scientifiques, et celle des comités d’éthique et du Ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation.
Il permet de mieux comprendre certaines pathologies humaines difficiles à étudier autrement.
C’est souvent un animal présentant une pathologie comparable à celle observée chez l'humain et apparue de façon naturelle (modèle spontané) ou induite (infection par un virus, intervention chirurgicale, modification d’un gène, utilisation d’un produit chimique).
Il permet aussi de mieux comprendre le fonctionnement des organes sains, en dehors de toute pathologie, préalable nécessaire à une meilleure compréhension des maladies.
Les défis de la vaccination et de la recherche vaccinale
Depuis plus d’un siècle, la vaccination a permis de préserver des dizaines de millions de vies. La recherche doit se poursuivre.
les défis de la vaccination
Nouvelles souches, nouveaux variants, comment s'adapter ?
Lorsque le virus se réplique dans les cellules infectées, certaines des copies produites peuvent contenir des erreurs : on parle de mutation. Si tous les virus peuvent muter, on sait que les virus à ARN (comme le SARS-CoV-2 responsable de la Covid-19 et les virus de la grippe) sont plus sujets aux mutations. Une mutation peut entraîner l'émergence d'une nouvelle souche, alors appelée variant.
Différentes souches peuvent circuler, simultanément ou non, pour un même virus : par exemple les souches A(H1N1) et A(H5N1) pour le virus de la grippe A, ou les variants alpha et delta pour le SARS-CoV-2.
Les traitements et vaccins peuvent s'avérer plus ou moins efficaces contre les différentes souches.
Le vaccin contre la grippe change tous les ans
Des souches différentes de virus de la grippe peuvent circuler chaque année. En outre, l'immunité diminue avec le temps. Les vaccins contre la grippe saisonnière sont mis à jour tous les ans afin d'assurer la meilleure protection possible en veillant à les faire correspondre au mieux aux virus en circulation. Leur efficacité ne peut pas être connue avant la période épidémique.
Variants du SARS-CoV-2 et vaccins contre la Covid-19
Lors de l'émergence d'un nouveau variant, l'efficacité des vaccins existant est évaluée en suivant les mêmes étapes que pour le développement d'un vaccin. Dans le cas de la Covid-19, la vaccination à large échelle et sa surveillance étroite permettent d'obtenir rapidement des données en conditions réelles. Si les vaccins s'avéraient inefficaces contre de nouveaux variants, alors un nouveau vaccin devrait être développé. La technologie des vaccins à ARN messager permettrait une adaptation rapide et contrôlée.
Les vaccins, des produits de santé pas comme les autres
Les vaccins sont des produits de santé particuliers : ils sont destinés à des personnes en bonne santé pour les protéger d'un risque d'infection, parfois modéré. La recherche vaccinale fait donc face à différents défis, qui impliquent d'importants investissements en terme de temps, et de finances :
- La balance bénéfice-risque : cette comparaison du risque potentiel d’un traitement avec ses bénéfices est bien plus difficile à évaluer dans le cas des vaccins que pour des traitements qui concernent des patients en souffrance, prêts à accepter des effets secondaires parfois lourds. Pour détecter des effets indésirables rares, les essais cliniques sur les vaccins doivent inclure de nombreux volontaires, sur des périodes longues. Ces étapes très coûteuses expliquent en grande partie les délais importants de développement des vaccins en temps de "paix épidémique"
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L'efficacité :
- à l'échelle individuelle : certaines infections, contre lesquelles on souhaite protéger les populations grâce à la vaccination, ont une faible incidence. Pour évaluer l'efficacité du vaccin à contrôler la maladie induite par le pathogène, il est alors nécessaire d'impliquer un grand nombre de volontaires dans les essais cliniques : c'est la seule façon d'obtenir des analyses statistiques fiables et robustes. Cette contrainte allonge considérablement les délais (parfois de plusieurs années) et les coûts (parfois de l'ordre du milliard d'euros) de développement
- à l'échelle de la population : pour contrôler la circulation d'un pathogène, il faut vacciner une large proportion de la population. La couverture vaccinale nécessaire peut varier de 70 à 90%.
- La disponibilité : pour de nombreuses pathologies, il n'existe pas encore de vaccin (SIDA, paludisme,…). Les enjeux de la recherche sont considérables et demandent des investissements importants sur le très long terme.
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Le vaccin idéal empêcherait, à un prix abordable pour la société, pour toute la vie et en une seule injection, toute infection par le pathogène ciblé, même asymptomatique. Les défis sont :
- d'améliorer la durée de protection induite par le vaccin, pour limiter les rappels de vaccination
- d'adapter les vaccins à l'évolution des variants, pour empêcher les pathogènes d'échapper aux effets des vaccins et couvrir l'ensemble des variants d'un pathogène (grippe, SARS−CoV−2).
Approfondir les connaissances et développer les technologies
Les défis de la recherche vaccinale ne pourront être relevés qu'en approfondissant les connaissances sur les pathogènes, les maladies infectieuses et les réponses immunitaires induites. C'est la condition pour être en mesure de faire face à l'émergence de nouvelles maladies ou lutter plus efficacement encore contre les maladies plus anciennes. La recherche doit continuer à innover avec des technologies et des stratégies vaccinales qui permettront de réduire les délais nécessaires à la mise au point de nouveaux vaccins, et à l'amélioration des vaccins existants.